Dados do Trabalho

Título

AVALIAÇAO DA EXPRESSAO DE GENES DA VIA DE AUTOFAGIA INDUZIDAS POR ACIDO VALPROICO, COM E SEM RAPAMICINA, A PARTIR DE DADOS DE TRANSCRIPTOMAS

Fundamentação/Introdução

O ácido valpróico (VPA) é um medicamento utilizado especialmente no tratamento da epilepsia, transtornos de humor e da enxaqueca. Seu sítio de ação não é muito bem estabelecido, tampouco as muitas vias celulares que este fármaco pode interagir. Dentre os vários mecanismos sugeridos inclui-se a regulação da autofagia. O presente estudo contemplou também a rapamicina. Seu mecanismo de ação funciona inibindo a atividade da proteína mTOR, atuando, portanto, diretamente, no processo da autofagia.

Objetivos

Avaliar as alterações de expressão dos genes da via de autofagia induzidas por VPA a partir de dados de transcriptoma disponíveis em bancos de dados públicos, comparando com alterações de expressão induzidas por rapamicina.

Delineamento e Métodos

Foi realizada uma busca no repositório Gene Expression Omnibus (GEO) por transcriptomas de células neurais humanas que avaliassem os fármacos VPA e rapamicina no mesmo ensaio. Apenas um estudo preencheu os critérios de inclusão, o GSE241903, havendo amostras de células expostas a VPA (n=3), VPA e rapamicina (n=3) e solução salina (n=3). As amostras foram alinhadas no servidor useGalaxy pelo Bowtie2, usando-se o genoma de referência hg38. A contagem foi realizada com a ferramenta featurecounts e a expressão diferencial foi calculada em linguagem R pelo pacote edgeR.

Resultados

1978 genes estavam diferencialmente expressos em exposição à VPA, sendo 14 da via de autofagia. Na presença de VPA e rapamicina, havia oito genes da via de autofagia de um total de 1163 genes diferencialmente expressos, sendo somente um exclusivo da exposição combinada com rapamicina (TEX264). Os genes da autofagia alterados por VPA (com e sem rapamicina) possuem diferentes funções dentro desse processo. Como exemplo, o gene C9orf72 interage com as proteínas Rab que possuem papel do transporte de vesículas na autofagia, o gene SPATA18 contribui para a lise de proteínas oxidadas das mitocôndrias, o gene TFEB é um gene regulador positivo da autofagia, o gene TMEM74 está envolvido na macroautofagia e o gene CREG1 auxilia no controle transcricional da diferenciação e crescimento celular. Ainda, o gene RUFY4, com expressão alterada exclusivamente na exposição à VPA sem rapamicina, é um regulador positivo da macroautofagia.

Conclusões/Considerações Finais

O VPA altera a expressão de genes da via de autofagia, porém esse efeito precisa ser melhor estudado. Como perspectiva, serão realizadas análises em outros tipos celulares.

Palavras Chave

valproato; mTOR; RNA-Seq; sirolimus

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