Dados do Trabalho

Título

ANALISE COMPARATIVA DE CONSERVAÇAO PROTEICA E EXPRESSAO GENICA NO ENTENDIMENTO DA VARIABILIDADE INTERESPECIFICA DA EMBRIOPATIA DA TALIDOMIDA

Fundamentação/Introdução

A talidomida é um dos mais potentes teratógenos em humanos, causando um conjunto de malformações conhecido como Embriopatia da Talidomida (TE). Algumas espécies, no entanto, não desenvolvem a TE típica, caracterizada especialmente por anomalias de membros. Recentes estudos demonstraram que a resistência dos ratos e camundongos à TE típica parece estar associada a um padrão de degradação aminoácido-específico. No entanto, muitos aspectos relacionados à variabilidade da TE interespecífica permanecem desconhecidos.

Objetivos

Realizar uma avaliação da conservação de diferentes proteínas afetadas pela talidomida em espécies que desenvolvem ou não a TE típica, bem como proceder com análise de expressão diferencial e co-expressão desses genes a partir de dados depositados em repositórios públicos.

Delineamento e Métodos

Espécies e genes candidatos foram selecionados a partir de estudos prévios de exposição à talidomida. As sequências gênicas e proteicas foram extraídas do Ensembl v.84 para análise de sintenia, vizinhança e conservação. A última foi realizada no software MEGA 7. Seleção positiva foi verificada no PAML 4.9. Análises de expressão diferencial e co-expressão foram realizadas em linguagem R, pacotes limma e DCGL, a partir de estudos selecionados no banco de dados GEO, fornecendo dados de fold-change e correlação de Pearson. Valores-P foram corrigidos por false Discovery rate (FDR).

Resultados

O número de cópias do gene de metabolização CYP2C19 varia entre as espécies. A vizinhança do gene NOS3 difere nos ratos e camundongos em relação a espécies que desenvolvem TE típica. Diferenças de conservação nas mesmas espécies foram encontradas nas proteínas GSTP1 e RECQL4, sendo a última responsável por uma síndrome genética fenotipicamente semelhante à TE. As análises de co-expressão demonstraram uma alteração na correlação de Recql4 e Cereblon em camundongos. A expressão de Gstp1 encontrava-se reduzida nesses animais e em embriões de macacos expostos à talidomida.

Conclusões/Considerações Finais

O estudo da conservação proteica e expressão gênica pode auxiliar no entendimento da variabilidade da TE em diferentes espécies. As proteínas RECQL4 e GSTP1 podem estar relacionadas à ausência de TE típica nos ratos e camundongos. A variação de número de cópias de CYP2C19 e vizinhança de NOS3 também deve ser posteriormente investigada. O entendimento desses mecanismos pode auxiliar na busca por um análogo da talidomida, não-teratogênico.

Palavras-chave

talidomida, teratogênese, expressão gênica, co-expressão, embriologia