Dados do Trabalho

Título

UMA INVESTIGAÇAO DOS MECANISMOS MOLECULARES DA TALIDOMIDA POR BIOLOGIA DE SISTEMAS SUGERE A BETA-CATENINA INTERCONECTANDO AS DIFERENTES HIPOTESES DE SUA TERATOGENESE

Fundamentação/Introdução

Na década de 1960, o desconhecimento da propriedade teratogênica da talidomida levou ao nascimento de crianças com um conjunto de malformações, especialmente de membros, que ficou conhecido como Embriopatia da Talidomida (TE). Infelizmente, a talidomida ainda é utilizada em muitos países para o tratamento de diferentes condições, e o Brasil é o único país que ainda registra casos de nascidos com TE. Alguns mecanismos moleculares da talidomida já foram estabelecidos, porém, o entendimento completo de sua teratogênese ainda não foi obtido.

Objetivos

Avaliar, a partir de ferramentas de biologia de sistemas, os mecanismos moleculares previamente estabelecidos da talidomida, e como suas interações podem auxiliar na geração de novas hipóteses para seu potencial teratogênico.

Delineamento e Métodos

Realizou-se uma revisão da literatura de genes afetados pela talidomida no PubMed e no banco CTD. Redes de interação proteína-proteína (PPI) foram montadas no STRING v.10 e transferidas ao Cytoscape v.3.6.0. No último foi avaliada a ontologia gênica e de fenótipo, que classificam as funções dos genes. Análises de expressão diferencial foram obtidas a partir do estudo GSE63935, disponível no banco de dados GEO, utilizando-se do pacote edgeR em linguagem R. Também em R, foi realizada a análise de passeio aleatório com o pacote RandomWalkRestartMH.

Resultados

As análises de redes de PPI demonstraram que a beta-catenina é a proteína central de interação entre as diferentes propriedades da talidomida. Análises de expressão diferencial demonstraram que a talidomida diminui a expressão de sessenta genes, incluindo SHISA3, que atua na degradação de beta-catenina, e ESCO2, que causa a Síndrome de Roberts, conhecida como pseudotalidomida. Análises de ontologia demonstraram que vias como “ciclo celular” e “reparo de DNA” são as principalmente afetadas pela talidomida. Na análise de ontologia de fenótipos, a beta-catenina conecta os genes de “ciclo celular” com os genes de “desenvolvimento de membros”. Finalmente, foi identificado no passeio aleatório que os genes de interação mais próxima com a TE são a beta-catenina e a SHISA3.

Conclusões/Considerações Finais

As análises de biologia de sistemas sugeriram a beta-catenina e a SHISA3 como potenciais candidatas para o entendimento da teratogênese da talidomida. Vias de ciclo celular e reparo de DNA também devem ser mais investigadas para a compreensão dos mecanismos que originam a TE.

Palavras-chave

talidomida, beta-catenina, teratogênese, biologia de sistemas